自闭症 (Autism) 究竟是什么？大多数人的脑海中或许会浮现出一个画面：一个沉浸在自己世界里、不善言辞的小孩。长久以来，从 1940 年代的首次描述开始，自闭症一直被视为一种在生命早期就显现的状况。然而，现实远比这个刻板印象要复杂得多。越来越多的证据表明，有相当一部分自闭症个体，直到童年中期、青春期，甚至成年后才获得诊断。

这便引出了一个困扰研究领域多年的核心谜题：这些“晚诊断”的自闭症个体，仅仅是症状更隐蔽、更轻微的“早期诊断”版本的延伸吗？还是说，在“晚”与“早”的背后，隐藏着两种截然不同的发育轨迹和遗传蓝图？这不仅仅是一个学术问题，它直接关系到我们如何理解自闭症的多样性，如何为处于不同生命阶段的个体提供精准的支持。

10月1日，《Nature》的研究报道“Polygenic and developmental profiles of autism differ by age at diagnosis”，为我们揭开这个谜题的答案提供了迄今为止最强有力的证据。研究人员以前所未有的深度和广度，整合了发育行为轨迹与海量基因组数据，描绘出了一幅令人震撼的自闭症“双面图景”。这不仅仅是对现有认知的颠覆，更像是在自闭症这片广袤的星空中，为我们标定出了两个既相互关联又彼此独立的璀璨星团。

发育日记中的双城记：两条截然不同的人生轨迹

要解开“早诊断”与“晚诊断”之谜，最直观的方法莫过于追溯他们的成长历程。想象一下，我们能像看纪录片一样，观察成百上千名自闭症儿童从幼儿到青春期的成长点滴，并记录下他们的行为与情绪变化。这正是研究人员所做的第一步，他们巧妙地利用了来自英国和澳大利亚的三个大型出生队列研究 (birth cohorts) 的宝贵数据，包括千禧世代研究 (Millennium Cohort Study, MCS)、澳大利亚儿童纵向研究-出生队列 (LSAC-B) 和幼儿园队列 (LSAC-K)。这些研究就像一部部详尽的“成长日记”，长期追踪了数千名儿童。

研究人员聚焦于一个被广泛应用的评估工具：长处与困难问卷 (Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ)。这份由父母填写的问卷，能够系统地评估孩子在情绪、行为、多动/注意力、同伴交往等方面的困难程度。通过分析这三个队列中总计超过 400 名自闭症儿童在不同年龄点 (从 3 岁到 17 岁不等) 的 SDQ 得分，研究人员试图寻找其中隐藏的模式。

他们运用的统计学工具叫做“增长混合模型 (growth mixture models)”，可以把它理解为一个能自动“分拣”成长轨迹的智能算法。结果出人意料地清晰：在所有三个队列中，自闭症儿童的社会情绪和行为发展轨迹并非一团乱麻，而是显著地分化为两条截然不同的路径。

第一条轨迹，被命名为“早期突显型轨迹 (early childhood emergent latent trajectory)”。这条路线上孩子们的“困难总分 (total difficulties)”在童年早期就处于较高水平，并在整个成长过程中保持稳定，或仅有轻微下降。这就像一条陡峭的山路，起步便在高处，沿途风景始终险峻。

第二条轨迹，则被称为“晚期突显型轨迹 (late childhood emergent latent trajectory)”。与前者截然相反，这条路线上孩子们在童年早期的困难得分相对较低，但随着年龄增长，尤其是在童年晚期和青春期，困难得分却呈现出显著的上升趋势。这更像一片平缓的丘陵，起初波澜不惊，却在青春期的密林中陡然攀升，变得崎岖难行。

最关键的问题来了：这两条迥异的成长轨迹，与自闭症的诊断年龄有关吗？

答案是肯定的，而且关系非常密切。在英国的 MCS 队列中，遵循“早期突显型轨迹”的儿童，绝大多数在童年期就被诊断；而遵循“晚期突显型轨迹”的儿童，则更多地在青春期才获得诊断。这种关联性在统计上极为显著 (P = 1.42 × 10⁻⁴)。在澳大利亚的 LSAC-B 队列中也观察到了同样的模式 (P = 0.022)。

这一发现的震撼之处在于它的解释力。过去的研究发现，个体的社会人口学信息 (如家庭收入、父母教育水平) 和一些临床特征，通常只能解释自闭症诊断年龄差异中不到 15% 的变异。然而，在这项新研究中，仅仅是这两条 SDQ 发育轨迹，就能解释诊断年龄差异中11.7% (LSAC-B 队列) 到 30.3% (MCS 队列) 的变异！这表明，一个孩子是沿着“早期突显”还是“晚期突显”的路径发展，比许多我们以往认为重要的因素，更能预测他/她何时会被诊断为自闭症。

至此，我们看到了两种不同的“现象”——两条泾渭分明的成长之路，它们分别通向了“早诊断”和“晚诊断”两个不同的终点。但这还只是故事的开始。一个更深层次的问题浮出水面：是什么力量，在生命之初就将孩子们引向了这两条截然不同的道路？答案，或许就藏在基因深处。

基因深处的回响：诊断年龄差异背后的遗传印记

我们已经知道，自闭症具有很高的遗传度 (heritability)，这意味着基因在其中扮演着至关重要的角色。既然诊断年龄与两条不同的发育轨迹紧密相连，那么一个自然而然的推论是：诊断年龄本身，是否也刻上了遗传的烙印？

为了回答这个问题，研究人员将目光投向了两个堪称“航母级”的遗传学研究队列：来自丹麦的 iPSYCH 队列和来自美国的 SPARK 队列。这两个队列总共包含了数万名自闭症个体的遗传信息和诊断年龄数据，为探索这个问题提供了前所未有的统计学效力。

研究人员首先提出了两个互相对立的理论模型，来解释基因如何影响诊断年龄。

模型一：单一模型 (Unitary Model)。这个模型认为，所有自闭症都源于同一套遗传因素。晚诊断的个体之所以晚，可能是因为他们的遗传易感性较低，症状表现得更“隐蔽”，不容易在早期被识别。随着年龄增长，环境因素的累积或其他压力事件，才最终将他们“推过”了诊断的门槛。在这个模型下，早晚诊断是“量”的差别，而非“质”的不同。

模型二：发育模型 (Developmental Model)。这个模型则大胆地提出，早、晚诊断的自闭症可能根本就是由不完全相同的两套遗传因素驱动的。它们代表了两种不同的发育生物学过程。在这个模型下，早晚诊断是“质”的差别，而不仅仅是程度上的不同。

有了模型，就需要证据来检验。研究人员做的第一件事，是计算“诊断年龄”这个性状的遗传度。他们运用了一种名为“全基因组复杂性状分析 (Genome-wide Complex Trait Analysis, GCTA)”的方法，分析了常见基因变异 (SNP-based heritability) 对诊断年龄差异的贡献。

结果非常清晰：在 iPSYCH 和 SPARK 这两个文化、医疗体系截然不同的队列中，研究人员得到了一致的结论——自闭症的诊断年龄大约有 11% 是可以由常见的遗传变异来解释的。

11%，这个数字看似不大，但它的意义非同小可。它告诉我们，一个人是在 4 岁还是 14 岁被诊断为自闭症，并非完全随机，也并非完全由环境或社会因素决定，其中有相当一部分受到了基因的稳定影响。这个遗传度的贡献，甚至与前面提到的许多临床和社会人口学因素的贡献相当，甚至更高。

现在，我们可以用这个发现来对两大理论模型进行第一次“审判”。根据“单一模型”的预测，诊断年龄的遗传度，本质上应该反映的是自闭症“严重程度”的遗传度。比如，导致更严重社交障碍的基因变异，会让人更容易被早期诊断。那么，如果我们在分析中，把个体的智力水平、语言能力、自闭症核心症状的严重程度等因素都作为协变量进行校正，那么“诊断年龄”本身的遗传度就应该会显著下降，甚至消失。然而，研究人员在 SPARK 队列中进行的精细分析，给了“单一模型”一记重拳。当他们逐一校正了发育里程碑 (如开始走路和说话的年龄)、智商分数 (IQ scores)、自闭症核心症状量表 (SCQ 和 RBS-R) 得分、父母的社会经济地位 (socioeconomic status, SES) 等一系列重要因素后，“诊断年龄”那 11% 的遗传度几乎“纹丝不动”！

这个结果强烈地暗示，诊断年龄背后的遗传影响，并不仅仅是自闭症严重程度的“副产品”。它似乎是一种更独立、更根本的存在。这为“发育模型”的胜出，投下了重重的一票。但这还不够，我们需要更直接的证据，去“看一看”这两套假想中的遗传密码，究竟是否存在，又长什么样。

揭秘基因建筑师：一套图纸，还是两套？

如果早、晚诊断的自闭症确实由不同的遗传因素驱动，那么理论上，针对“早期诊断人群”的全基因组关联研究 (Genome-Wide Association Study, GWAS) 和针对“晚期诊断人群”的 GWAS，它们所揭示的遗传图谱应该是不同的。

这正是研究团队接下来采取的巧妙策略。他们利用 iPSYCH 和 SPARK 队列庞大的样本量，进行了多次不同版本的自闭症 GWAS。有些 GWAS 包含了所有年龄段的自闭症个体，而另一些则巧妙地将人群分层，例如：SPARK before6: 仅包含 6 岁前诊断的个体；SPARK after10: 仅包含 10 岁后诊断的个体；iPSYCH before11: 仅包含 11 岁前诊断的个体；iPSYCH after10: 仅包含 10 岁后诊断的个体。通过这种方式，他们获得了涵盖了从幼儿期诊断 (中位诊断年龄约 3 岁) 到青春期乃至成年期诊断 (中位诊断年龄最高达 22.66 岁) 的共计 13 个不同的自闭症 GWAS“快照”。

下一步，是比较这些“快照”之间的相似度。在遗传学中，这个相似度可以用一个名为“遗传相关性 (genetic correlation, rg)”的指标来衡量。它的取值范围在 -1 到 1 之间。如果 rg 接近 1，意味着两个性状（或两个版本的 GWAS）背后的遗传基础高度重叠；如果接近 0，则意味着它们的遗传基础几乎毫无关系。

当研究人员计算这 13 个自闭症 GWAS 之间的遗传相关性时，一幅清晰的图景浮现了：高度的年龄依赖性，两个 GWAS 所代表人群的中位诊断年龄越接近，它们的遗传相关性就越高；以及显著的年龄分化，随着中位诊断年龄差距的拉大，遗传相关性急剧下降。最极端的一个例子是，SPARK 队列中 6 岁前诊断的自闭症与 10 岁后诊断的自闭症，两者之间的遗传相关性仅为 0.02 (标准误 0.13)，在统计学上与 0 没有区别！

这组数据强有力地证明，在遗传层面上，三岁时被诊断的自闭症和十六岁时被诊断的自闭症，它们的“基因配方”差异巨大。这再次对“单一模型”构成了挑战，并为“发育模型”提供了坚实的支撑。为了将这一发现模型化，研究人员动用了一个更强大的统计武器——“基因组结构方程模型 (Genomic Structural Equation Modeling, GenomicSEM)”。可以把它想象成一个能够根据所有 GWAS 之间的遗传相关性模式，反向推断出背后有几个“主导因子”在起作用的复杂工具。

在测试了多种可能性后，一个模型脱颖而出，完美地拟合了所有数据——一个“相关的双因子模型 (correlated two-factor model)”。这个模型明确指出，自闭症的遗传架构可以被分解为两个主要的多基因因子 (polygenic factors)：因子一 (Factor 1)：早期诊断自闭症因子 (earlier-diagnosed autism factor)，代表了驱动“典型”早期自闭症的遗传力量；和因子二 (Factor 2)：晚期诊断自闭症因子 (later-diagnosed autism factor)，代表了驱动晚期诊断自闭症的遗传力量。

最关键的数据是这两个因子之间的遗传相关性。计算结果显示，rg = 0.38 (标准误 0.06)。这一数字说明，这两个因子并非完全独立 (相关性不为 0)，它们共同构成了我们称之为“自闭症”的现象。但它们也远非同一回事 (相关性远低于 1)，它们在很大程度上是各自独立的。自闭症的遗传世界，并非一个“中央集权”的帝国，而更像一个拥有两个核心的“联邦”。

至此，几乎可以宣布“发育模型”的胜利。研究人员不仅证明了早、晚诊断自闭症在发育轨迹上不同，更在基因组层面“捕获”了驱动这两种不同轨迹的、部分独立的遗传建筑师。但这还不是故事的终点。我们已经知道了有两位“建筑师”，但他们的“建筑风格”和“社会关系”又如何呢？

基因的“社交网络”：独行侠与社交家的分野

我们已经识别出了两个自闭症的多基因因子，但它们本身还只是抽象的统计学概念。为了赋予它们生物学和临床意义，我们需要了解它们的“性格”——它们与其他重要的身心健康状况和认知能力在遗传上是怎样的关系？换言之，我们需要绘制出这两个因子的“基因社交网络图谱”。

研究人员通过计算这两个因子与一系列其他性状 GWAS 的遗传相关性，揭示了它们截然不同的“社交风格”。

因子一：“早期诊断自闭症因子”——一个专注的“独行侠”。这个因子的“社交网络”相对简单而专注。它与诊断年龄呈现出预料之中的负相关，即这个因子的遗传风险越高，诊断年龄越早。然而，当研究人员检视它与其他精神健康状况的关联时，发现它与注意力缺陷/多动障碍 (Attention Deficit-Hyperactivity Disorder, ADHD)、重度抑郁症 (Major Depressive Disorder)、焦虑症 (Anxiety) 等的遗传相关性都非常低，尽管部分达到了统计学显著性 (rg 在 0.1 到 0.2 之间)。这描绘出的画像是：因子一更像一个“纯粹”的自闭症遗传风险因子，它的主要影响集中在导致那些在生命早期就易于被识别的核心自闭症特征上，如社交沟通困难。它在遗传层面上，与其他常见的精神健康问题的“纠葛”并不深。

因子二：“晚期诊断自闭症因子”——一个广泛联结的“社交家”。与因子一的“孤僻”形成鲜明对比，因子二的“社交网络”要复杂和广泛得多。它与 SPARK 队列中的诊断年龄呈现正相关，这意味着该因子的遗传风险越高，诊断年龄越晚。最惊人的发现在于它与其他精神健康状况的关联。因子二与 ADHD 存在中到高度的正遗传相关性 (rg 约为 0.5 - 0.7)！这意味着，驱动晚期诊断自闭症的基因，与驱动 ADHD 的基因有很大一部分是重叠的。不仅如此，因子二还与重度抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍 (PTSD)、甚至自我伤害行为 (Self-harm score) 等一系列精神健康挑战，都表现出显著的、中等程度的正遗传相关性。这描绘出了一幅截然不同的画像：因子二不仅与自闭症有关，它更像一个“枢纽”，在遗传层面上将自闭症与一个更广泛的、常常在青春期及以后集中爆发的精神健康问题网络紧密地联系在一起。

这一发现完美地解释了临床上长期存在的一个观察：为什么晚诊断的自闭症个体，往往伴随着更高比例的共病 (co-occurring conditions)，特别是情绪障碍和 ADHD？这项研究告诉我们，这可能并非仅仅是由于长期未被识别而导致的次生心理压力，其根源很可能深植于共享的遗传易感性之中。他们的自闭症，从基因层面开始，就和这些精神健康挑战“捆绑”在了一起。

这个发现也巧妙地解决了一个历史遗留的学术争议。早期的自闭症 GWAS 发现自闭症和 ADHD 之间的遗传相关性很低，而近期的、更大规模的 GWAS 则发现两者相关性不低。这项研究给出了答案：这完全取决于你的研究队列里，“早期诊断”和“晚期诊断”的个体各占多少比例！当你以早期诊断个体为主时，相关性自然就低；而当晚期诊断个体增多时，相关性就会升高。

重绘自闭症地图：从“一条谱系”到“多元星丛”

现在，让我们回到最初的那个问题。迟来的诊断背后，究竟是什么？

这篇《自然》研究为我们提供了一个迄今为止最清晰、最深刻的答案：早、晚诊断的自闭症，不仅在成长轨迹上有所不同，它们在底层的多基因架构上，也存在着本质的差异。我们日常所说的“自闭症”这个看似单一的术语，实际上是一个“伞形术语 (umbrella term)”，它至少覆盖了两种在生物学上可以区分的亚型。

一种是“早期突显”的自闭症，它由一个更“纯粹”的遗传因子（因子一）驱动，主要影响早期社会沟通能力，导致个体在童年期就表现出明显的困难，并因此较早获得诊断。它与其他精神健康问题的遗传关联相对较弱。

另一种是“晚期突显”的自闭症，它由另一个“社会性”更强的遗传因子（因子二）驱动。这个因子不仅与自闭症特征相关，还与 ADHD 和一系列内化情绪问题（如抑郁、焦虑）共享遗传基础。这些问题往往在青春期前后才变得突出，导致个体在经历更多生活挑战后才被识别和诊断。

这个“双因子”框架，为我们理解自闭症的巨大异质性 (heterogeneity) 提供了一个强有力的生物学坐标轴。它告诉我们，自闭症并非一个从“轻微”到“严重”的单一线性谱系，它更像一个广阔的星空，其中包含了不止一个“星团 (cluster)”，每个星团都有其独特的形成规律和演化轨迹。

当然，任何一项伟大的研究都非终点，而是新的起点。研究人员也坦诚地指出了未来需要探索的方向。首先，目前发现的遗传因素只能解释诊断年龄差异的 11%，这意味着还有巨大的未知领域等待探索，包括更复杂的遗传互作、表观遗传修饰，以及至关重要的环境因素。其次，这项研究的遗传分析主要基于欧洲血统人群，这些发现是否能推广到其他族裔，是未来研究必须回答的问题。最后，如何将这一基础研究的发现，转化为能够真正帮助到每一个自闭症个体的临床诊断工具和个性化干预策略，将是漫长而充满希望的征途。

但无论如何，这篇研究已经为自闭症的世界地图，添上了浓墨重彩的一笔。它让我们超越了“早”与“晚”的简单时间标签，得以窥见其背后深刻的生物学分野。它提醒我们，面对每一个独特的自闭症个体，我们需要更加细致的聆听、更加精准的理解和更加多元化的支持。因为他们的人生故事，可能从生命密码被写入的那一刻起，就遵循着不尽相同的剧本。

参考文献

Zhang, X., Grove, J., Gu, Y. et al. Polygenic and developmental profiles of autism differ by age at diagnosis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09542-6